Coralie ASSAILLY, doctorante au sein de l’équipe CORAIL, soutiendra le 18 décembre 2020 à 14h30 au CEISAM (salle Marie Curie), sa thèse intitulée « Conception et évaluation d’inhibiteurs multivalents de sialidases bactériennes »
Résumé de la thèse
Les sialidases (SAs) sont produites par de nombreux virus, bactéries et parasites. Le domaine catalytique (CAT) des SAs bactériennes est souvent couplé à un domaine lectinique (CBM). Dans cette thèse, nous avons conçus des thiosialosides multivalents capables d’interagir simultanément dans les sites CAT et CBM des SAs. L’activité inhibitrice des sialo-clusters formés a été testée sur les SAs pathogènes de S. pneumoniae (NanA), V. cholerae (VcSA) et T. cruzi (TcTS). De forts effets synergiques ont été observés entre NanA et un poly-thiosialoside, ou chaque motif sucre greffé possède une efficacité inhibitrice 3000 fois supérieure au composé monovalent de référence.
Une étude approfondie de l’affinité de ce composé pour NanA, NanA-CAT et NanA-CBM, par résonnance plasmonique de surface et sur des biopuces a permis de proposer une explication à ce fort effet de synergie. Puis, nous avons développé des composés multivalents à base d’un inhibiteur plus puissant des sites CAT des SAs, l’acide 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminique (DANA). Certains poly-DANA ont montré des concentrations inhibitrices subnanomolaires sur l’activité enzymatique de NanA, NanA-CAT et de la SA de la bactérie commensale B. thetaiotaomicron (BtSA). Des études de modélisation moléculaire et l’obtention d’une structure cristallographique indiquent que cette forte interaction synergique s’effectue principalement sur la partie CAT et non sur le CBM des SAs. L’ensemble de ces résultats suggère l’intérêt d’utiliser le concept de multivalence pour bloquer fortement la liaison des SAs pathogène aux sialosides de l’hôte, et inhiber leur activité catalytique.