Malgré des décennies de recherche, la liaison hydrogène (liaison H) continue de susciter un intérêt constant en raison de sa remarquable diversité, de son rôle central dans les processus de reconnaissance moléculaire et de son comportement coopératif complexe.

A partir d’études expérimentales d’une gamme de composés renfermant les groupes fonctionnels de la chimie organique (médicinale), nous mesurons un ensemble de paramètres thermodynamiques et spectroscopiques relatifs aux interactions par liaison H qu’ils établissent en solution avec un donneur ou un accepteur de liaison H de référence. Les différences de comportement observées sont en parallèle rationalisées par des calculs de chimie théorique. Dans les dernières années, nos travaux dans le cadre de cette thématique ont en particulier été consacrés à la quantification de l’acidité de liaison H (pK_AHY) de composés organiques tels que les silanols (figure ci-contre).

L’objectif de cet axe est de mettre à la disposition de la communauté scientifique un ensemble de paramètres décrivant de façon précise et homogène la basicité et l’acidité de liaison H des groupes fonctionnels de la chimie organique à l’aide d’une approche duale, expérimentale et théorique. Le succès de la base de données pK_BHX, développée il y a une quinzaine d’années, à la fois au plan industriel et académique, témoigne clairement du manque de ce type de données et de leur intérêt pour une vaste communauté.

Publications

•    N. Galland, C. Laurence and J.-Y. Le Questel. J. Org. Chem., 87, 2022, 7264;
•    J. Graton, F. Besseau, A. Goupille and J.-Y. Le Questel. J. Mol. Struct., 1266, 2022, 133505.

La fluoration de composés organiques présente un intérêt pour l’optimisation de propriétés diversifiées (chimiques, physiques, pharmacologiques) des molécules et trouve des applications dans la plupart des spécialités de l’industrie chimique. Paradoxalement, des études visant à rationaliser l'influence du fluor sur les composés organiques sont relativement peu nombreuses. Nos travaux dans le cadre de ce projet sont au cœur de ce contexte. Dans le cadre d’une collaboration établie depuis plusieurs années avec le groupe du Prof. Bruno Linclau, à l’Université de Gand, spécialisé dans la synthèse de molécules organiques fluorées, nous étudions, à travers une approche combinant des mesures expérimentales et des calculs théoriques, l’influence de l’introduction d’atome(s) de fluor sur les propriétés physicochimiques (potentiel d’interactions, lipophilie...) de composés organiques originaux issus de la synthèse.

Nous avons ainsi récemment montré à partir de calculs quantiques réalisés dans notre équipe et de mesures de lipophilies effectuées par RMN dans l’équipe partenaire (voir figure ci-dessous), comment les constantes d'équilibre K (macroscopiques) des conformères d’amides fluorés dans l'octanol et l'eau sont étroitement liées à leurs lipophilies microscopiques, ce qui offre la possibilité d'obtenir indirectement les valeurs de logp correspondantes. Cette relation a ouvert une nouvelle voie vers l'optimisation rationnelle de la lipophilie pour les composes fluorés.

Angew. Chem. Int. Ed. 61, (2022) e202114862

Ce projet, par essence fondamental, présente des applications dans un grand nombre de domaines connexes à la chimie. Notre objectif est, à terme, de mettre au point un ensemble d’outils et de règles permettant une prédiction quantitative et une description fine de l’effet de l’introduction d’atome(s) de fluor sur des propriétés physicochimiques fondamentales de molécules renfermant des fonctionnalités rencontrées dans des molécules à visées thérapeutique.

Publications

•   B. Linclau, Z. Wang, B. Jeffries, F. Peron, J. Graton, R. J. Carbajo, D. Sinnaeve, J.-Y. Le Questel, J. S. Scott, E. Chiarparin. Angew. Chem. Int. Ed., 61,2022, e202114862
•   Z. Wang, G. Compain, M. Naskar, A. Goupille, L. Mtashobya, I. Murgia, J. Graton, J.-Y. Le Questel, and B. Linclau. ChemistryEurope, 2026, 4, e202500203
•   M. Naskar, Z. Wang, K. Patel, B. De Baets, A. Goupille, D. Sinnaeve, E. Renault, J.-Y. Le Questel and B. Linclau. Angew. Chem. Int. Ed., 2026, e3574068.

Malgré les restrictions d’utilisation des néonicotinoïdes en Europe du fait de leur rôle avéré dans le déclin des insectes pollinisateurs, leur persistence dans l’environnement continue à soulever de nombreuses questions en termes de toxicités, y compris potentiellement chez les mammifères et l’homme, du fait de leur acumulation et de la possibilité d’effets cocktails.

En collaboration avec le Pr. Steeve Thany, neurobiologiste et électrophysiologiste à l’Université d’Orléans, nous élucidons les interactions de néonicotinoïdes et de leurs dérivés récents (notamment sulfoxaflor, flupyradifurone) avec des modèles du domaine de fixation extracellulaire des ligands des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs). Nous avons ainsi récemment comparé (i) les performances de programmes de docking moléculaire pour la prediction des interactions de ces composés (voir Figure ci-dessous) (ii) développé des paramètres de champ de force adaptés pour la flupyradifurone, un des derniers représentants de cette classe de composés mis au point par l’industrie agrochimique (iii) étudié leurs interactions avec des modèles du nAChR a7 homomérique humain et de quelques mutants (Q79K dans la boucle D, et E211N, E211P dans la boucle C) de ce nAChR.

Figure. Nuage de points illustrant les meilleures valeurs de RMSD des poses de docking moléculaire en fonction des noms des systèmes respectifs, classés par logiciel pour la méthode de docking semi-flexible. Les zones colorées classent les systèmes en fonction de la nature du ligand (de type médicamenteux ou de type néonicotinoïde) et du type de récepteur (AChBP ou nAChR).
Les lignes pointillées horizontales représentent les seuils de RMSD qui définissent différents niveaux de précision de docking.
Ecotox. Env. Safety 281 (2024)116582

Ces investigations sont à l’heure actuelle poursuivies sur différents isotypes de nAChRs d’abeilles hétéromériques.
A terme, ces travaux, menés à différentes échelles sur des nAChRs d’abeilles et de mammifères, devraient contribuer à une caractérisation approfondie de l’effet toxique de ces composés.

Publications

•   Cartereau, E. Taillebois, J.-Y. Le Questel and Steeve H. Thany. Int. J. Mol. Sci., 22 (2021) 9880; B. Selvam, E. Landagaray, A. Cartereau, A. D. Laurent, J. Graton, J. Lebreton, S. H. Thany, M. Mathé-       Allainmat, J.-Y. Le Questel. Bioorg. and Med. Chem. Lett. 80 (2023) 129124;
•   Z. Bouchouireb, S. H. Thany, J.-Y. Le Questel. J. Comput. Chem. 45 (2024) 377.
•   Z. Bouchouireb, D. Olivier-Jimenez, T. Jaunet-Lahary, S. H. Thany, J.-Y. Le Questel. Ecotox. Env. Safety 281 (2024)116582;
•   A. Cartereau, Z. Bouchouireb, S. Kaaki, F. Héricourt, E. Taillebois, J.-Y. Le Questel, S. H. Thany. Toxicology and Applied Pharmacology 492 (2024) 117123;
•   A. Cartereau, C. Veront, A. Cremades, P. Martin, R. Gojard, N. Galland, E. Taillebois, D. Togbé, J.-Y. Le Questel, Steeve H. Thany. Br. J. Pharmacol., 183 (2026) 3517–3537.

La prédiction des interactions protéine-protéine et leur utilisation pour le développement de nouveaux médicaments constituent actuellement un domaine de recherche important en chimie médicinale. Dans le cadre de travaux menés en collaboration avec différentes équipes de biologistes, de chimistes organiciens et de modélisateurs, nos travaux visent à décrire et à rationaliser les interactions entre des composés inhibiteurs et des récepteurs biologiques spécifiques afin i) de déterminer leurs sites de liaison, ii) d’expliquer les données expérimentales d’affinité de liaison et/ou iii) d’identifier de nouveaux inhibiteurs ciblant un site de liaison spécifique d’une macromolécule. À cette fin, le criblage virtuel et les techniques classiques de dynamique moléculaire (MD) sont systématiquement associés à des outils d’analyse. Dans ce domaine, plusieurs collaborations ont été mises en place avec des biologistes, des immunologistes, des oncologues ou des chimistes computationnels, portant sur diverses protéines telles que CD2-CD58 ou la lipase hépatique.

Dans le cadre des maladies auto-immunes et du rejet d’allogreffes, plusieurs projets ont été menés en collaboration avec l’hôpital universitaire de Nantes afin (i) d’identifier des sites de liaison alternatifs sur la granzyme B humaine (hGzmB). L’activité de la hGzmB est déclenchée au niveau d’une triade catalytique (His59, Asp103, Ser198), qui clive ses substrats spécifiques. Des simulations de dynamique moléculaire classique à l'échelle de la microseconde ont été menées pour explorer la dynamique structurelle du cycle catalytique de la hGzmB en présence d'Ac-IEPD-AMC, un substrat connu (hGzmB active), et d'Ac-IEPD-CHO, un inhibiteur connu (hGzmB inactive). Nous avons mis en évidence un réseau supplémentaire d’interactions impliquant Arg216, un résidu situé en dehors du site de liaison conventionnel. La liaison de l’inhibiteur Ac-IEPD-CHO à hGzmB empêche les interactions médiées par Arg216 au sein de la triade catalytique, bloquant ainsi l’activité de hGzmB. La mutation in silico Arg216Ala confirme le rôle de l’Arg216 dans l’activité enzymatique, puisque le substrat Ac-IEPD-AMC n’a pas réussi à se lier à la hGzmB mutée. Il est important de noter que, l’Arg216 n’étant pas conservé parmi les différentes granzymes, ces résultats pourraient constituer une avancée majeure pour orienter la conception de traitements spécifiques ciblant la hGzmB.

Une autre piste de cette collaboration fructueuse consiste à perturber la dimérisation de la protéine T-cell leukemia/lymphoma 1A (TCL1A) afin d'induire une tolérance.

Publications

• N. Tripathi, R. Danger, M. Chesneau, S. Brouard, A. D. Laurent J. Mol. Graph. Model. 114, 108167 (2022)
• N. Tripathi, L. Leherte, D.V. Vercauteren, A.D. Laurent, J. Comput. Aided Mol. Des., 35, 33--353 (2021)
• W. Dijk PhD, M. Di Filippo, S. Kooijman, R. van Eenige, A. Rimbert, A. Caillaud, A. Thedrez, L. Arnaud, A. Pronk, D. Garçon, T. Sotin, P. Lindenbaum, E. Ozcariz Garcia, J.-P. Pais de Barros, L. Duvillard, K. Si-Tayeb, N. Amigo, J.-Y. Le Questel, P. C.N. Rensen, C. Le May, P. Moulin, B. Cariou Circulation 87, 2022, 7264