En 2015, en collaboration avec des laboratoires pharmaceutiques, nous mettons à profit nos savoir-faire dans ce domaine pour l’élaboration de molécules originales à visée antivirale, en particulier des analogues de la Ribavirine ou du Remdesivir (OBC, 2022) molécules à large spectre antiviral. Inspiré de méthodologies mises au point dans l’équipe pour générer des analogues amidiques de dimères nucléosidiques (J. Org. Chem. 2016) un programme ciblant des analogues amidiques de dinucléotides cycliques antibactériens tels le c-GMP a également été soutenu.

En 2021 notre équipe a été identifiée par le CNRS pour coordonner un programme de recherche national GAVO (Génération d’Anti-Viraux Originaux) et concevoir des molécules nucléosidiques originales notamment des analogues de l’AZT et du Remdesivir, destinées à être évaluées sur un panel de virus à ARN dont le SARS-CoV-2.  En collaboration avec le réseau VIROCRIB, et la plateforme MaSC (UVE, Marseille) ces nouveaux composés sont testés sur divers virus (virus respiratoires, virus à fièvre hémorragique, arbovirus..) afin d’identifier de potentiels candidats médicaments. En parallèle, des méthodologies de synthèse originales pour modifier des  nucléosides naturels ont été explorées (Synthesis 2025).

ICOA-UMR 7311, Orléans (équipe L. Agrofoglio)

IBMM -UMR 5247, Montpellier (équipe NuEP : J.J. Vasseur et S. Peyrottes)

VIROCRIB (https://www.virocrib.fr/)

MaSC -UVE, Marseille (platform PCVMT-F Touret)

Université Paris-Saclay BIOCIS  (S. Messaoudi)

Programme G.A.V.O. (Génération d’AntiViraux Originaux) – Chimie CNRS

2.        Org. Biomol. Chem., 2022, 20, 2715. doi: 10.1039/d1ob02451e.

3.        Synthesis,  2025, 57(07),  1319-1328. doi: 10.1055/s-0043-1773520.

En collaboration avec notre partenaire biologiste à l’US2B de Nantes une série d’analogues du DIDS (4,4'-diisothiocyano-2,2'-stilbene disulfonate) a été développée pour être étudiée in vitro et in cellulo sur l’inhibition de la recombinaison homoloque en bloquant RAD51 . Ces travaux ont permis d’identifier de nouvelles molécules d’intérêt qui ont fait l’objet d’un dépôt de brevet et de publications. Deux molécules ont montré une inhibition de RAD51 de l’ordre du micromolaire et sensibilisent les cellules tumorales prostatiques (DU145) ou de mélanome (A375) au traitement par le cisplatine. Les premières études in vivo ont été soutenues via un financement pré-maturation de la SATT Ouest-Valorisation.

Ligue contre le Cancer -CSIRGO (2023)

Molecules 2021, 26 (18), 5460. doi.org/10.3390/molecules26185460.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2023, 87 : 129261doi.org/10.1016/j.bmcl.2023.129261.

En collaboration avec l’équipe Mocka du CRCI2NA une approche par criblage virtuel de chimiothèques sur un «hot spot» spécifique de l'interface IL-15 /IL15R a été menée pour identifier un ou plusieurs hits spécifiques qui ont été validés par les tests expérimentaux  in vitro (binding, activité pStat5). La sélection d’un de ces hits suivie de son optimisation chimique a conduit aux premières molécules inhibitrices de l’IL-15 avec une activité de l’ordre du nanomolaire (J. Med. Chem., 2017). Une seconde étude a été menée afin d’optimiser la sélectivité IL-15 versus IL-2 (Bioorg. Med. Chem. 2021) .

Laboratoire de Chimie Organique SFR QUASAV 4207 (Angers)

Equipe ModES – Laboratoire CEISAM UMR CNRS 6230

Bioorg. Med. Chem. 2021, 39 ,  116161. doi.org/10.1016/j.bmc.2021.116161.

Sur la base des données de cristallographie, notre stratégie consiste (1) à identifier les acides aminés essentiels à l'interaction entre les deux protéines grâce à la modélisation moléculaire, (2) à utiliser ces informations pour cribler in silico des chimiothèques et en extraire des molécules chimiques capables de cibler l'interface entre les deux protéines, (3) à acquérir ou synthétiser les molécules retenues, (4) à tester leur capacité à inhiber l'activité des protéines Rac1 ou RhoA par des tests biologiques et biochimiques adaptés et (5) optimiser les hits ainsi identifiés pour améliorer leur affinité et leur activité inhibitrice.

CRCINA (Inserm UMR 1232 - CNRS ERL 6001)

US2B – UMR CNRS 6286, Nantes.

i-Site NEXT TROPIC

3 maturation projects with SATT-Ouest Valorisation

(English)

Over the past years, many approaches have been developed with the goal of improving the therapeutic index of anticancer agents. Numerous research efforts have concentrated on conjugating anticancer drugs with a wide spectrum of carriers: sugars, vitamins, peptides, synthetic polymers and antibody. As a general statement, the resulting carrier-drug conjugates were designed in order to allow: (1) the transport in the body of potent anticancer agents in an innocuous manner toward safe tissues, (2) the efficient recognition of malignant specificities and (3) the controlled release of the parent drug exclusively at the tumor site. Within this framework, the use of antibody–drug conjugates (ADCs) targeting specific tumor-associated antigens is by far the best-explored approach. Many of these compounds are currently evaluated in humans, including Adcetris (brentuximab vedotin) and Kadcyla (ado-Trastuzumab emtansine) which reached the market in 2011 and 2013 respectively. However, the extension of this strategy is restrained by the effective amount of such complexes (antibody/ligand) to be internalized in the cell due to a relative instability in the physiological medium and their sensibility to several enzymes present in the tumor environment.

Our proposal aims at evaluating a new concept designing covalently linked immunostimulant-MoAb complexes in an “Antibody Dependant Enzyme Prodrug Therapy” strategy to elicit co-stimulatory effects in a colorectal tumor-targeted context (Scheme). This first combined immunotherapy (modified ADEPT strategy) using glycolipid immunostimulators with anti-tumor MoAbs is a promising means of tumor control and some recent outcomes strongly support this hypothesis.

The goal of the project is focused on the therapeutic potential of original immune glycoconjugated-MoAb associating potent known glycosylceramide immunostimulants and available anti-EGFR MoAb: Cetuximab or Panitumumab. We thus anticipate an optimization of the immune response efficiency by a control of the therapeutic doses limiting secondary effects and counteracting RAS mutation mediated resistance to MoAbs alone. The chemical relevance of our project consists in the production of new glycoconjugated-MoAb complexes 1 by only using residues that have been already recognized to be by their own efficient and safe in previous anticancer therapeutic studies. All glycoconjugated intermediates 2-4 will be evaluated.-If data are convincing enough in preclinical models, the next objective will be to perform, in association with a major pharmaceutical company, a phase I trial in colorectal and lung cancer patients after failure of conventional therapy, including anti-EGFR MoAbs.

Expected medical potential impact of the translational research:

- Glycoconjugated anti-EGFR MoAb will improve immune functions and superior tumor growth inhibition compared to non-glycosylated antibodies by enhancing ADCC and other immune-mediated effects, and bypassing the resistance provided by RAS mutations on the blocking of signal transduction.

- Glycoconjugated anti-EGFR-MoAb could add another mode of action to the conventional inhibition of the EGFR pathway and will improve efficacy by a dual mode of action and could potentially circumvent resistance of RAS mutant colorectal cancer patients to anti-EGFR.

Inserm-UMR 1232 CNRS ERL 6001 (Institut de Recherche Santé, CRCINA-IRS) : Jacques Le Pendu.

Centre René Gauducheau, Centre Régional de Lutte Contre le Cancer Nantes-Atlantique : Jean-Yves Douillard.

Projet pré-maturation SATT-Ouest valorisation

Cancéropôle Grand Ouest

Financement d’une thèse - réseau inter-régional transdisciplinaire  Glycoouest