Pari scientifique régional PARADyes – Région Pays de la Loire (2016)

Projet pré-maturation SATT-Ouest valorisation

Les α-galactosylcéramides (α-GalCer) sont de glycolipides immunomodulateurs capables d’activer spécifiquement les cellules iNKT (invariant Natural Killer T), une sous-population de lymphocytes T. Ils sont reconnus par le récepteur T (TCR) des iNKT, et sont alors présentés au CD1d exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Le complexe ternaire résultant déclenche une activation rapide des cellules iNKT, leur expansion et la sécrétion d’une large gamme de cytokines induisant les réponses immunitaires innée et adaptative. L’orientation de la réponse des iNKT, notamment vers un profil T_H1 ou T_H2, dépend fortement de la stabilité du complexe ternaire TCR/α-GalCer/CD1d. De nombreuses études de relation structure–activité (SAR), complétées par des approches de modélisation moléculaire et de cristallographie, ont montré que la stabilité du complexe ternaire est un paramètre clé de l’orientation de la réponse immunitaire. Sur cette base, la conception de nouveaux analogues de l’α-GalCer repose sur le contrôle de cette stabilité afin de moduler l’activité biologique. C’est dans ce contexte que notre étude s’est inscrite, visant le développement d’analogues efficaces pour des applications en immunothérapie anticancéreuse.

Etude de Relation Structure Activité : Notre travail dans ce domaine s’est concentré sur la synthèse et l’évaluation de nouveaux analogues de l’α-GalCer présentant des modifications des chaînes sphingosine et N-acyle, avec notamment des dérivés polyfluorés, afin d’étudier l’influence des propriétés physico-chimiques sur la stabilité du complexe ternaire. Nous avons développé une stratégie de synthèse efficace en 10 à 15 étapes. Les évaluations biologiques, associées à des études de modélisation moléculaire, ont notamment permis d’identifier un analogue particulièrement puissant, présentant une activité jusqu’à 100 fois supérieure à celle du composé de référence, le KRN7000.

Vectorisation : Nos recherches se sont ensuite orientées vers la vectorisation de ces dérivés. Nous avons émis l’hypothèse que le couplage d’un immunostimulant de type GalCer à un anticorps thérapeutique permettrait un ciblage tumoral sélectif tout en renforçant l’efficacité thérapeutique grâce à une synergie entre les effets de l’anticorps et ceux de l’immunostimulant.

Les anticorps monoclonaux (mAbs) anti-EGFR, tels que le cetuximab et le panitumumab, constituent le traitement standard de certaines tumeurs solides, en particulier du cancer colorectal RAS sauvage. Au-delà de l’inhibition de la voie de signalisation EGFR, ces anticorps induisent également des mécanismes effecteurs immunitaires, tels que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Cependant, ces fonctions immunitaires restent insuffisantes pour assurer un contrôle tumoral durable, notamment chez les patients porteurs de mutations de RAS.

Dans ce cadre, notre projet, inspiré du concept d’Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT), visait à développer des conjugués anticorps–GalCer obtenus par couplage covalent d’anticorps anti-EGFR à des dérivés immunostimulants. L’anticorps joue ici le rôle de vecteur de ciblage tumoral sélectif, permettant une délivrance localisée de l’immunostimulant au sein du microenvironnement tumoral, tout en préservant les propriétés intrinsèques de l’anticorps.

Le projet couvre la conception, la synthèse et l’évaluation préclinique de glycoconjugués mAb–GalCer dérivés du cetuximab, anticorps anti-EGFR déjà classiquement utilisé en clinique. L’objectif était d’associer l’inhibition ciblée de la voie EGFR à une stimulation immunitaire localisée, afin de combiner les effets thérapeutiques des deux partenaires, d’améliorer l’efficacité antitumorale et, potentiellement, de surmonter les mécanismes de résistance liés aux mutations de RAS.

Les résultats biologiques obtenus sont très encourageants et reposent en grande partie sur l’activité remarquable et spécifique du dérivé GalCer optimisé couplé à l’Anticoprs, et identifié lors de notre étude de relation structure–activité (SAR). Ces résultats sont en cours de publication et la poursuite du projet est conditionné de l’obtention de financements complémentaires. Compte tenu de son large potentiel d’application, cette stratégie pourrait être étendue à d’autres types de cancers.

Centre René Gauducheau, Centre Régional de Lutte Contre le Cancer Nantes-Atlantique : Jean-Yves DOUILLARD.

MERCK KGaA (Germany)

IMMM - Le Mans, UMR CNRS 6283 : Stéphane GUILLARME

Université Southampton (UK) : Bruno LINCLAU.

MODES CEISAM Jean-Yves Le Questel, Denis Jacquemin

ARC et Ligue contre le cancer

Cancéropôle Grand-Ouest

Financement aide Post-doctorants internationaux - Université de Nantes

Financement d’une bourse de thèse – réseau inter-régional transdisciplinaire  Glycoouest

3 Contrats Industriels- Merk-Serono

Maturation SATT ouest-valorisation

Brevet PCT/EP2021/050276

Muriel PIPELIER

Arnaud TESSIER

Jacques LEBRETON

Virginie BLOT