Krystal GAILLARD, doctorante au sein de l’équipe SYMBIOSE, soutiendra sa thèse (à huis clos) intitulée « Vers la synthèse d’analogues amidiques de dinucléotides cycliques, potentiels agents antibactériens, antiviraux et anticancéreux » le Mardi 14 Décembre 2021 à 14h à l’amphithéâtre du Laboratoire de Planétologie et Géodynamique sur le campus Lombarderie Bâtiment 4.
Résumé de la thèse
Les dinucléotides cycliques (CDNs) sont des molécules naturelles présentes au sein des bactéries et des cellules eucaryotes. Dans les bactéries, ce sont principalement des messagers secondaires pouvant réguler des phénomènes biologiques tels que la régulation de la formation de biofilms. Dans les cellules eucaryotes, la liaison des CDNs naturels avec la protéine STING stimule les voies des signalisations ayant une activité anti-pathogène. Des modifications chimiques des CDNs peuvent être envisagées pour garantir notamment une résistance vis-à-vis des phosphodiestérases tout en maintenant l’affinité de ces molécules cycliques pour les systèmes biologiques ciblés. Différentes modifications ont été décrites dans la littérature dont la modification du lien internucléosidique, et notamment le remplacement du lien phosphodiester par un lien amide.
Plusieurs approches synthétiques ont été étudiées dans la littérature pour accéder à des analogues amidiques de CDNs. L’objectif de ces travaux de thèse concerne la synthèse d’un analogue contraint bicyclique comportant le lien amide. Pour y parvenir nous avons mis en place deux voies de synthèse pour accéder au dinucléoside bicyclique. La première voie consiste à réaliser le dimère cyclique puis alkyler les fonctions amide et les relier via une réaction de métathèse. La seconde voie consiste à obtenir le dimère linéaire N-allylé puis par réactions successives de métathèse et macrolactamisation obtenir le dinucléoside bicyclique. Différentes étapes de réaction telles que l’alkylation des fonctions
amides ou carbamates, la métathèse ou les couplages peptidiques ont nécessité des mises au point.
Mots clés
dinucléotides cyliques, lien amide, métathèse, macrolactamisation, N-alkylation
Pour des raisons de confidentialité, la soutenance se déroulera à huis clos.