HICARE - Inhibiteurs hétérovalents des enzymes transformant les hydrates de carbone (sialidases)
HICARE est un projet porté par Sébastien GOUIN (coordinateur) basé sur une approche sans précédent pour atteindre des affinités et des sélectivités élevées pour les enzymes sialidases exprimées par les bactéries et les parasites. De nombreuses sialidases d'intérêt biologique possèdent des modules de liaison aux hydrates de carbone (CBM) à proximité du site catalytique (CAT). Ces modules servent de points d'ancrage aux glycanes ciblés, augmentant ainsi l'efficacité catalytique du système. L'objectif de HICARE est de développer des inhibiteurs multivalents ciblant à la fois les modules CAT et CBM.
Détails du projet
Des inhibiteurs synthétiques des sialidases virales (SA) ont été développés, ce qui a été récompensé dans le domaine des médicaments antigrippaux par l'octroi de licences pour le zanamivir (Relenza®) par GlaxoSmithKline et l'oseltamivir (Tamiflu®) par Hoffman-La Roche. Ces deux derniers exemples confirment l'importance potentielle du ciblage des SA pour le développement de nouveaux agents anti-infectieux. Le zanamivir et l'oseltamivir sont des inhibiteurs nanomolaires des SA de la grippe mais sont de piètres inhibiteurs des SA des bactéries et des parasites, pour lesquels la littérature ne rapporte que des molécules actives dans la gamme des micromolaires dans le meilleur des cas. Il y a donc beaucoup de place pour le développement d'inhibiteurs plus puissants et plus sélectifs des SA parasitaires et bactériens. L'objectif de ce projet est basé sur une approche sans précédent, alternative à la « serrure et la clé », pour atteindre des affinités et des sélectivités élevées pour les enzymes de transformation des hydrates de carbone. Plusieurs glycosidases et glycosyl-transférases d'intérêt biologique possèdent des modules de liaison aux hydrates de carbone (CBM), des domaines de type lectine (LD) ou des sous-sites secondaires (SSB) pour les hydrates de carbone à proximité des sites catalytiques. Ils servent de points d'ancrage aux glycanes ciblés, augmentant ainsi l'efficacité catalytique du système. Nous avons conçu une nouvelle famille d'inhibiteurs de SA capables d'interagir simultanément avec ces sites catalytiques et lectiniques. Les inhibiteurs homo et hétérovalents d'enzymes transformant les hydrates de carbone (HICARE) conçus devraient considérablement augmenter l'affinité et la sélectivité pour ls SA ciblées grâce à des effets multivalents et d'avidité. A notre connaissance, ce concept de ciblage hétérovalent n'a jamais été appliqué aux SA parasitaires ou microbiennes.